Málagában született 1881. október 25-én. Tízéves koráig élt e városban, majd négy évig La Corunában, mielőtt a család Barcelonába nem költözött, ahol festő és rajztanár édesapját a Képzőművészeti Főiskola professzorának nevezték ki. Apja maga képezte tehetséges fiát, akinek tizenhárom évesen már kiállítása volt, tizenöt évesen pedig felvették a barcelonai Királyi Képzőművészeti Akadémiára, majd a madridi San Fernando Királyi Akadémián töltött egy évet. A spanyol fővárosban a Prado gyűjteményének beható tanulmányozása is hozzájárult technikai ismereteinek bővítéséhez.
Picasso 1900-ban járt először Párizsban, a következő években Párizs, Madrid és Barcelona között ingázott. 1901-ben nyitotta meg első önálló kiállítását, ez segítette a festő és kritikus Max Jakob barátságához, ő ismertette meg kortárs írókkal, köztük Guillaume Apollinaire-rel. Picasso 1904-ben végleg Párizsban telepedett le, műterme hamarosan az avantgárd művészek központjává változott.
Stílusa egymásba átívelő korszakok sora. Az 1901 és 1904 közötti kék korszakot a szegények világának ábrázolása uralja, az ezt követő rózsaszín periódusból származó vásznaira a könnyedebb, lírai hangvétel jellemző, témáit ekkor gyakran merítette a cirkusz világából (ilyen például Komédiások című kép).
A primitív afrikai szobrok hatását tükröző negrista korszakának csúcspontja az 1907-ben festett Avignoni kisasszonyok című festménye, amely radikálisan szakított a klasszikus felfogással. A kép széttöredezett síkjai, a női test brutális ábrázolása, maszkszerű arcai annyira provokatívak voltak, hogy a művész évekig nem merte bemutatni. Ez a műve ugyanakkor már előremutat következő, analitikus kubista korszaka felé is (1909-1912).
A tárgyi világ formáit kiterítő, felbontó és geometrikus jelekké absztraháló technikát Georges Braque-kal közösen fejlesztette ki, sokat merítettek a posztimpresszionista Paul Cézanne művészetéből. 1912 utáni korszakát a szintetikus kubizmus jellemzi. A korábbi elemző felfogást felváltja a konstrukciót hangsúlyozó összegzés (A három muzsikus). A formák lapos, kiterített, homogén felületek szintéziséből rajzolódnak ki, a kompozícióba különböző anyagokat és papírkivágatokat is beillesztenek, kitalálva a kollázs technikáját.
A szerelme, Eva (Marcelle Humbert, becenevén Ma Jolie) 1915-ös halála által okozott válságperiódusából a Szergej Gyagilev társulata, az Orosz Balett számára készített díszletek és jelmezek tervezése mozdította ki. Ekkor ismerkedett meg későbbi feleségével, Olga Koklova balerinával.
Az első világháborút követő neoklasszikus korszakában előtérbe kerül a káosztól fenyegetett rend témája és az antikvitás ikonográfiája, központi motívumává válik a minotaurusz. Az 1930-as években André Breton révén közel került a szürrealista mozgalomhoz. A spanyol polgárháború idején a köztársaságiak oldalán állt, elítélte Franco rendszerét. Két világháború közötti periódusának emblematikus szintézise az 1937-ben készült Guernica, amely a spanyol polgárháborúban a németek által lebombázott város mementója, a fasiszta barbárság elleni tiltakozás.
A második világháborút a németektől megszállt Párizsban töltötte, ekkor lépett be a kommunista pártba, amelynek haláláig tagja maradt. 1949-ben rajzolta Békegalambját, békekongresszusokon vett részt, Lenin-békedíjat kapott, de 1956-ban tiltakozott a magyar forradalom eltiprása ellen.
A háború után többnyire a Földközi-tenger partvidékén, Dél-Franciaországban, Antibes, Cannes, Aix-en-Provence, Mougins közelében lakott, személyét ekkor már kultusz övezte. Élete tele volt botrányokkal, minden szerelmét megcsalta, több gyermeke is született, akikkel ugyanolyan kegyetlenül bánt, mint a nőkkel. Élete utolsó korszakát a stílusok folyamatos változása, keveredése jellemezte, a művészettörténet stíluskorszakai felé fordult és klasszikus mesterművek kreatív interpretációit készítette.
Picasso a művészet számos ágában kipróbálta magát: festményei mellett készített szobrokat vasból, fémből és gipszből, keze alól kerámiák is kikerültek, verseket és színdarabot írt. Hatása alól a múlt század egyetlen művésze sem vonhatta ki magát, stílusainak változatossága, kísérletező kedve, műveinek óriási mennyisége egyedülálló. Egyes számítások szerint csak festményeinek száma több mint 13 ezer, emellett 300 szobrot és megszámlálhatatlanul sok nyomatot, metszetet és könyvillusztrációt készített.
Jellemző volt rá az a válasz, amelyet egy kérdésre adott: "Azt várják tőlem, hogy megmondjam, mi a művészet? Ha tudnám, akkor sem árulnám el".
Picasso 1973. április 8-án hunyt el Mougins-ben. 2003-ban szülővárosában, Málagában felavatták múzeumát, életéről Sir Anthony Hopkins főszereplésével film készült. Képeiért mesés árakat fizetnek, 2010-ben az Akt, zöld levelek és szoborportré című festményéért 106 millió dollárt, idén márciusban Az álom című képéért 155 millió dollárt adtak.