Az umbriai Citta di Castello városkában született lány tizenhárom évesen már profi fotósok kamerája előtt pózolt. Az így keresett pénzből jogot kezdett tanulni, de rövid idő után inkább az Elit Modellügynökség szerződését választotta. Csak néhány év kellett hozzá, hogy az egyik legkeresettebb divatmodell legyen, Párizstól New Yorkig vonult a kifutókon, reklámfilmekben szerepelt, a Dior, a Dolce és Gabanna divatház reklámarca volt.
Huszonhat évesen, 1990-ben Dino Risi rendezőtől kapta első szerepét az Élet a gyermekeimmel című tévéfilmben, s 1992-ben már Amerikában, Francis Ford Coppola Drakula című filmjében Anthony Hopkins, Keanu Reeves és Winona Ryder mellett kisebb szerepben próbálhatta ki magát, 1995-ben a József című alkotásban Ben Kingsley partnere volt. Magával ragadta a színjátszás, bár nem volt könnyű dolga: "be kellett bizonyítanom, hogy intelligens vagyok, hogy az emberek ne úgy nézzenek rám, mint egy tárgyra" - mondta később. Színészi teljesítménye mellett francia nyelvtudását is csiszolgatta, hogy kirándulást tehessen a francia filmek világába.
Első nemzetközi sikerét a francia Gilles Mimouni Szerelmi fészek című filmjében érte el 1996-ban, játékáért César-díjra (az Oscar-díj francia megfelelője) jelölték. A romantikus moziban szerepelt először Vincent Cassellel, akivel a forgatás ideje alatt egymásba szerettek, négy évvel később össze is házasodtak. 1997-ben a Mennyire kívánsz? című filmben immár egy párként újra együtt forgattak.
Bellucci 2000-ben visszatért Hollywoodba, Gene Hackman és Morgan Freeman oldalán játszott a Meggyanúsítva című akcióthrillerben. Pályafutása eddigi legnagyobb sikerét a neves olasz rendező, Giuseppe Tornatore Maléna című alkotásával aratta, a film operatőre Koltai Lajos volt. Bellucci egy szicíliai kisvárosban élő ellenállhatatlan fiatalasszonyt alakított, akinek férje a II. világháborúban harcol, a falubeli asszonyok irigy pletykái és férjeik vágyakozó pillantásai kísérik minden lépését, miközben magába zárkózva igyekszik megtartani méltóságát.
2001-ben a Farkasok szövetsége című, kung-fu elemekkel tűzdelt kosztümös darabban újra Vincent Cassel oldalán szerepelt. A film az év negyedik legsikeresebb filmje lett Franciaországban, meghódította Európát és az Egyesül Államok művész-mozi hálózatában is sikert aratott. A következő évben ismét férjével forgatott együtt, a Visszafordíthatatlan legalábbis vegyes fogadtatásban részesült: a kritikusok nőgyűlölőnek, homofóbnak bélyegezték; a Cannes-i filmfesztiválon óriási botrányt keltett az a 12 perces jelenet, amelyben a Bellucci által játszott nőt erőszakolják meg.
A színésznő, aki folyamatosan szerepelt férfimagazinok és divatlapok borítóin, 2002-ben az igéző Kleopátra bőrébe bújt a francia-német koprodukcióban készült Asterix és Obelix: A Kleopátra-küldetés című vígjátékban. A következő évben Keanu Reeves oldalán tűnt fel a Mátrix-trilógia utolsó két darabjában (Mátrix - Újratöltve és Mátrix- Forradalmak). Ugyancsak 2003-ban Bruce Willis személyesen választotta őt A Nap könnyei című, a polgárháború dúlta Nigériában játszódó akcióthrillerhez. 2004-ben a Mel Gibson által rendezett A Passió című filmben Mária Magdolna szerepét osztották rá, egy évvel rá Terry Gillam beválogatta a Grimm című film szereplőgárdájába, olyan színészek mellé, mint Heath Ledger és Matt Damon.
2009-ben a Pippa Lee négy élete című lélektani drámában "lelkizett" Keanu Reevesszel, Winona Ryderrel és Julianne Moore-ral. Egy évvel később Bukarestben forgatott Larysa Kondracki rendezővel, a Whistleblower című politikai dráma a szexuális kizsákmányolás és az emberkereskedelem elleni harcról szól. 2011-ben egy iráni rendezővel forgatta Az orrszarvúk kora című alkotást, 2013-ban Emir Kusturica szerbiai filmrendezővel egy háborús dráma forgatásába kezdett Tejúton munkacímmel, ebben Bellucci egy titkos ügynököt személyesít meg, aki olyan helyzetbe kerül, hogy személyazonosságot kell váltania. A film jövőre kerül a mozikba.
Bellucci magánéletében két lányának megszületése hozott változást. Sokáig úgy tűnt férjével, Vincent Cassellel megtalálta a boldog házasság receptjét, ezért különösen is váratlanul ért mindenkit a hír, hogy tavaly bejelentették: 17 együtt töltött év és 14 év házasság után elválnak útjaik.