Jómódú, francia gyökerű katolikus családban született 1929. július 28-án a New York állambeli Southamptonban. Amikor tizennyolc évesen bemutatták a társasági életben, rögtön őt választották meg "az év első bálozójának". Az egyetemen francia irodalmat tanult (egy évig a párizsi Sorbonne-ra is járt), majd a Washington Times-Herald fotósa és publicistája lett. 1952 májusában mutatták be a fiatal szenátor John F. Kennedynek, akivel egy év múlva összeházasodtak. Jackie kezdetben fantasztának nézte férjét, aki a fejébe vette, hogy az Egyesült Államok elnöke lesz. Az álom azonban beteljesült, Kennedy 1960-ban, alig 43 évesen a legfiatalabb megválasztott amerikai elnökként letehette a hivatali esküt, választási győzelmében nem kis szerepe volt felesége vonzerejének.
A 31 éves Jackie minden idők legfiatalabb First Ladyjeként költözött be a Fehér Házba, s szinte hetek alatt megváltoztatta a washingtoni társasági élet stílusát. Az üres, merev fogadásokat kötetlen, mégis elegáns vacsorák és partik váltották fel, melyekre művészeket is meghívtak. Ízlése, bája nők millióinak szolgált mintaként, amit ő viselt, azt akarta hordani mindenki más is. Testtartása, járása tantárgy lett a manökeniskolákban, interjúk tömegét adta és állandóan fényképezték. A "köztársaság királynője" néha a férjét is háttérbe szorította. Kennedy egy franciaországi látogatás után így élcelődött: én vagyok az a férfi, aki elkísérte Jacqueline Kennedyt Párizsba.
J.F.K. azonban egyáltalán nem volt mintaférj, szeretőinek egyre hosszabb listáján számos filmsztár is szerepelt, közülük a legismertebb Marilyn Monroe volt. Jackie méltósággal tűrte az elnök félrelépéseit, sosem beszélt megpróbáltatásairól, magánéleti boldogtalanságáról, holott kétszer elvetélt, egy gyermeke néhány naposan halt meg, egy fia és egy lánya élte meg a felnőttkort.
Kennedy 1963. november 22-én Dallasban merénylet áldozata lett. "A nemzet özvegye", akire ráfröccsent férjének vére, a halott ujjára húzta jegygyűrűjét és a temetéssel befejezettnek tekintette életét. Amikor 1968-ban mindenben mellette álló sógorát, Robert Kennedyt is meggyilkolták, már egy görög sorstragédia hősnőjének tűnt az amerikaiak szemében.
Annál jobban sokkolta Amerikát és a világot, amikor még abban az évben kilépett a politikából és a Kennedy-klán életéből: férjhez ment a nála 28 évvel idősebb görög hajómágnás Arisztotélisz Onassziszhoz. Nem szerelmi házasságot kötött, maga a házassági szerződés is 28 oldalra rúgott: Jacqueline nyugalmat és az anyagi biztonságot akarta biztosítani maga és gyermekei számára. Egyikben sem lett része: továbbra is lesifotósok serege kísérte, a gyorsan megromlott házasság miatt folyamatosan szivárgott az információ a sajtóhoz a pénzért folyó marakodásról. Onasszisz 1975-ben bekövetkezett halála után derült ki, hogy a milliárdos végrendeletét a görög jog alapján írta meg, s házassági szerződés ide, házassági szerződés oda, özvegye "csak" 20 millió dollárt örökölhetett, amit két év jogi csatározás után Jackie ügyvédei 26 millióra tornáztak fel.
A másodszor is megözvegyült, még mindig csak 46 éves asszony New Yorkba költözött, ahol a nyilvánosságtól visszavonultan élt idős gyémántkereskedő barátjával, s a Viking Press, majd a Doubleday kiadóvállalat szerkesztőjeként dolgozott. Aktivistaként is ismert volt, több műemléki jelentőségű New York-i épület védettségét harcolta ki, és sokat tett annak megakadályozásáért, hogy felhőkarcolót építsenek a Central Park mellé. 1994 elején diagnosztizálták rákbetegségét, amely 64 éves korában, 1994. május 19-én végzett vele New Yorkban.
A közvélemény szemében divatikonnak számított, ő testesítette meg a nemes fennköltséget, a fiatalság kecsességét és az ízlés gazdagságát, nevét viseli ma a Fehér Ház keleti kertje és több iskola. Életéről számos film és tévéfilm készült, ezekben egyebek között Jodie Foster, Jacqueline Bisset, Katie Holmes játszott, Andy Warhol pedig képsorozatot készített róla. Jackie Kennedy Onassis az ezredfordulón a Gallup közvélemény-kutatása szerint bekerült a múlt évezred amerikaiak által legjobban csodált 18 embere közé.