Zappa 1940. december 21-én született Baltimore-ban. Tizenkét évesen kezdett dobolni, aztán 18 éves korában áttért a gitárra, mert mindenki azt nyúzta. Közben klasszikusokat is hallgatott, a modern zeneszerzők közül Stravinsky és Edgar Varese volt rá nagy hatással. 1964-ben anyák napján hozta létre "a nyugati part legborzalmasabb bandáját" Mothers Of Invention elnevezéssel (kezdetben a Mothers nevet fontolgatta, de belátta, hogy így nem sok helyen forgatnák le felvételeit), s már első lemeze, az 1966-os Freak Out! a legnagyobbak közé emelte. A kiadóval kötött meggondolatlan szerződés két év alatt öt lemez elkészítésére kötelezte a bandát, amely az utolsót a sokat mondó We're Only in It For the Money (Csak pénzért csináltuk) címmel tette le az asztalra.
Zappa a polgárpukkasztás nagymestere volt, példa erre az a híres-hírhedt poszter, amelyen letolt nadrággal előregörnyedve, a kamerába bámulva ül ama bizonyos "trónon", ahová a király is gyalog jár. Szövegeivel mindent és mindenkit kigúnyolt, aki csak élt és mozgott, a hatalomtól a kispolgárokig, a békeharcosoktól a televíziós prédikátorokig. Amikor Al Gore alelnök felesége a lemezek korhatár szerinti besorolását követelte, Zappa "unatkozó washingtoni háziasszonyok gyülekezetének" titulálta a kezdeményezés pártolóit.
Zenéje soha nem volt könnyen fogyasztható, kritikusai látták benne az őspunkot és a tojásfejű intellektuelt is.
Esetében tiszta műfajokról sem lehet beszélni: lemezei között akadnak kabarisztikus hangvételűek (200 Motels, Joe's Garage) és komolyabb alkotások (Hot Rats, Wakajawaka), több albumát nagyzenekarral vette fel, sőt megjelentette összegyűjtött hallgatásait is. Sokat vádolták azzal, hogy nem tud gitározni, erre született csattanós válaszként a nyolcvanas években két gitáralbuma. Listavezető lemeze - nem túl meglepő módon - soha nem volt, de kétszer kapott Grammy-díjat és beválasztották a rock halhatatlanjai közé is.
Nem ritkán 3-4 órás koncertjei különös élményt jelentettek, telve happeningekkel, váratlan fordulatokkal. A műsor nem egyszer a közönség szidalmazásával kezdődött, a színpadon műanyag babákkal imitálta a szeretkezést.
Olykor a véletlen rendezte a show-t: 1971-es turnéján leégett együttesének felszerelésének javarésze (a tűz látványa ihlette a Deep Purple Smoke on The Water című örökzöldjét), ezután a londoni koncerten súlyos sérüléseket szenvedett, mert egy rajongója lelökte a színpadról. Pályatársai nagy részétől eltérően Zappa sem drogot, sem alkoholt nem fogyasztott, s ezt a zenekarában sem tűrte: számára a zene volt az egyetlen kábítószer.
Feltűnően előnytelen külsejét feledtette csillogó szelleme, hiszen rendkívül sokoldalú tehetség volt, könyveket is írt és filmeket is forgatott. Riportalanyként szórta a poénokat, az újságírók alig győzték lejegyezni aranyköpéseit.
Egyik örökérvényű mondása szerint a rock-újságírás az, amikor írni nem tudó emberek interjúvolnak beszélni nem tudó embereket olvasni nem tudó emberek számára.
Zappa 1991-ben, halála előtt két évvel lépett fel Magyarországon is, a Budapesti Búcsún. Ebben az esztendőben jelentette be betegségét, a prosztatarák 1993. december 4-én vitte el. Egy héttel korábban jelent meg utolsó lemeze, a Yellow Shark. Már halála után iktatták be a rock dicsőségcsarnokába, kapott életművéért Grammy-díjat, a nagy tekintélyű Rolling Stone magazin minden idők száz legnagyobb művészét összegző listáján a 71. helyre, a gitárosok között a 2. helyre tette. A tudósok között is szép számmal akadtak rajongói: neveztek el róla kisbolygót, kihalt puhatestűt, újonnan felfedezett halat, baktériumot. Szobra van Vilniusban és Baltimore-ban, Berlinben utca viseli a nevét, a németországi Bad Doberanban pedig minden évben zenei fesztivált rendeznek a tiszteletére Zappanale címmel.